Ursprünglich studierte William H. Macy Tiermedizin - doch bereits nach wenigen Semestern entdeckte er seine Leidenschaft für die Schauspielerei, brach das Studium ab und nahm fortan Schauspielunterricht. 
Anfang der 1990er Jahre konnte Macy bereits seine ersten Erfolge in Hollywood verbuchen. So wurde er 1996 für seine Rolle im Film "Fargo" für den Oscar als bester Nebendarsteller nominiert. Seither konnte William H. Macy in einigen Filmen sein Talent unter Beweis stellen. Seit 1997 ist er mit Felicity Huffman (bekannt als "Lynette" aus "Desperate Housewives") verheiratet und hat zwei Töchter mit ihr.